Durante el siglo XVI, en pleno auge de la reforma protestante y el riesgo de una división en la Iglesia, el rey Felipe II promovió el proyecto de construir la catedral más grandiosa de la Cristiandad en Valladolid. Esta idea fue iniciada por el arquitecto Gil de Hontañón. 

En cincuenta años, desde que comenzaron los trabajos de construcción en 1527, habían sido escasos los avances. La intensificación de la Contrarreforma aumentó la presión para contar con el mayor ejemplo de la Cristiandad. Fue entonces cuando Juan de Herrera, arquitecto de la Corona, presentó su ambicioso proyecto para dar forma a la Catedral de Valladolid. Diseñó un gran templo de tres naves, con cuatro torres y un amplio crucero con un altar en su centro.

El plan de Herrera previó una nave central de casi 140 metros de largo y una nave del crucero de unos 80 metros. También propuso la construcción de un claustro adjunto al lado oeste, en lo que hoy es la plaza del Portugalete. No obstante, dado el desnivel del terreno y el cercano curso del Esgueva, es probable que la idea nunca se considerase seriamente.

Se cuenta una historia negra acerca de Juan de Herrera en Valladolid. Se dice que él se vio obligado a abandonar la construcción de la catedral de la ciudad para asumir el trabajo de la construcción de El Escorial. En realidad, El Escorial ya estaba terminado cuando Herrera fue llamado para encargarse de la Catedral de Valladolid. Si la catedral vallisoletana no se completó fue debido a problemas económicos, y no a la negligencia de Herrera.

En los años 40, se volvió a intentar

Las aspiraciones de la ciudad de tener una de las catedrales más impresionantes de Europa estuvo a punto de convertirse en realidad en 1942, cuando la Dirección General de Bellas Artes lanzó una competencia para la culminación del templo según los bocetos de Herrera.

Esta campaña comportaba la solución del crucero sin acabar, la construcción de la capilla mayor y una reorganización urbana del entorno. Entre otros edificios que debían desaparecer había el mercado de Portugalete, situado en la plaza del mismo nombre, ya que, en el lugar, Herrera había proyectado un claustro.

La decepción producida por el incumplimiento del sueño herreriano resultó ser un fracaso para la ciudad. Fernando Chueca Goitia lo recordaba como "la impresionante huella de una labor, representativa como pocas, de una gran época, en la que la generosa España cambió el reino de la tierra por el del Cielo; quedaba delineada la Catedral de la Contrarreforma en España".